2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)發病率在全球范圍內逐年上升，據國際糖尿病聯合會預測，到2045年全球T2DM患者將達到7億人，中國糖尿病患者總數約為1.298億，糖尿病前期患病率為35.2%，位于世界首位。盡管多項研究顯示肥胖是產生胰島素抵抗的根源，但肥胖誘發T2DM的具體分子機制尚不十分明確。
microRNAs作為治療肥胖及其相關慢性疾病靶點具有非常大的潛力。尋找肥胖狀態下，脂肪組織源性的關鍵差異表達microRNAs并闡明其導致機體糖脂代謝功能紊亂的可能分子機制，將為肥胖誘發T2DM的預防和治療提供理論基礎。近年來，我校醫學院張君教授團隊在國家自然科學基金（82160156, 82260162）、兵團重點領域科技攻關（2018AB018, 2023AB057），以及自治區“天山英才”（2023TSYCCX0116, 2023TSYCQNTJ0032）等項目的支持下，聯合北京大學醫學部、天津醫科大學、中國科學院北京基因組研究所等多家單位，發表系列研究成果，闡述了脂肪組織源性microRNAs在肥胖誘發T2DM過程中的作用及分子機制。
首先，團隊以代謝性疾病高發人群受試個體（n=2981例）為研究對象，運用高通量測序和多組學分析方法，篩選出一組與受試個體血糖水平顯著正相關的血清microRNAs（miR548ab,miR548ag,miR4431），并通過病例-對照研究證實上述microRNAs在肥胖及T2DM患者血清中顯著高表達。進一步通過體外細胞實驗、體內動物實驗發現：上述microRNAs主要來源于脂肪組織，以外泌體形式釋放入血液循環，繼而通過調控靶組織器官關鍵基因的表達影響機體糖穩態（Journal of Genetics and Genomics,2024.）
圖1 篩選差異表達關鍵microRNAs
為了明確肥胖后血清中上述microRNAs含量增加的原因，團隊通過體內外實驗證實：肥胖后脂肪分解增加，導致血清棕櫚酸含量增加，可通過激活NF-κB/內質網應激信號通路，促使脂肪細胞外泌體釋放增加，最終導致血清中microRNAs含量升高(Nutrition & Diabetes,2024.)。團隊進一步通過體內外研究發現：(1) 肥胖后血清miR548ab含量增加，可通過靶向抑制肝臟和脂肪組織GLUP1和SLC25A21的表達，使機體糖穩態受損(Journal of Genetics and Genomics,2024.)；(2) 肥胖后血清miR548ag含量增加，既可通過激活靶向抑制肝臟組織中DNA甲基轉移酶DNMT3B上調DPP4表達(International Journal of Molecular Sciences, 2023.)，也可通過激活TLR(7/8)/NF-κB信號通路上調DPP4表達(International Journal of Obesity,2024.)，二者共同作用導致機體糖穩態受損；此外，還發現肥胖后血清miR548ag含量增加，可通過靶向抑制MOBIB的表達促進肥胖相關子宮內膜癌的發生(Cancer Science,2022.)；(3) 肥胖后血清miR4431含量增加，可通過靶向抑制肝臟和脂肪組織TRIP10/PRKD1的表達，使機體糖穩態受損(Journal of Diabetes Investation,2021.)
圖2 關鍵microRNAs影響機體糖穩態的分子機制
在以上研究的基礎上，團隊與生物技術公司合作開發出用于T2DM的早篩miRNAs試劑盒，并于北京大學醫學部崔慶華教授團隊聯合更新了團隊開發的miRNAs調控數據庫(Nucleic Acids Research,2024.)。此外，團隊開發出可用于空腹血糖正常個體的糖尿病風險預測客戶端應用軟件(登記號：2024SR0004167)，目前正在兵團第四師總醫院推廣應用，并協助四師醫院成立高發腫瘤和代謝性疾病創新研究中心。
圖3 具有轉化應用前景的研究成果
團隊在完成科研項目的過程中，注重人才培養質量，柔性引進兵團特聘專家1人（國家杰青），團隊成員2人入選“兵團英才”、2人入選自治區“天山英才”，共培養碩士研究生50余名，獲石河子大學優秀碩士學位論文10余篇，多名研究生獲國家獎學金，10余名研究生考取北京大學、中國科學院大學、首都醫科大學、天津醫科大學等國內知名高校博士研究生，研究生獲第九屆兵團互聯網+創新創業大賽銀獎；指導本科生開展創新創業活動，受益學生近百名，本科生獲全國大學生基礎醫學創新大賽一等獎。
針對新疆地區肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病高發等特點，團隊制定健康宣教手冊，聯合來自中國科學院、北京大學醫學部、天津醫科大學等國內知名高校專家學者，將最新的健康理念帶給各族職工群眾。自2017年起，團隊成員足跡遍布南北疆各地，從百十公里外的瑪納斯縣清水河鄉，到遠在千里之外的喀什地區葉城縣；從安靜祥和的南疆小鎮圖木舒克，到人跡罕至的祖國西北邊境團場第四師61團，5年來團隊青年教師及研究生參加社會實踐百余人次，共開展各類健康體檢和宣教10余次，受益各族群眾近萬人。通過開展社會實踐活動，主動提升青年教師和研究生服務基層、扎根兵團的意識，培養畢業的研究生中，有11人留在了新疆維吾爾自治區和兵團工作，成為建設兵團、開發兵團的新生力量。
圖4 團隊成員開展社會服務工作
（通訊員：張君 郜建銳 鞏芮君）
