近日，我?；瘜W(xué)學(xué)院王芒教授、許聰副教授團(tuán)隊(duì)在三氟甲基化方法學(xué)研究領(lǐng)域取得重要突破。該團(tuán)隊(duì)聚焦三氟甲基化方法學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性課題，即針對(duì)較硬的雜原子親核體難以直接三氟甲基化的科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了攻關(guān)研究：利用該團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的高效三氟甲基化試劑（CPTFI，苯基三氟甲基氯化碘烷），首次實(shí)現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化反應(yīng)，合成了系列具有潛在應(yīng)用價(jià)值且前人方法難以獲取的羧酸三氟甲基酯類(lèi)化合物，建立了首例該類(lèi)化合物的通用合成方法。相關(guān)研究成果以“O?Trifluoromethylation of Carboxylic Acids via the Formation and Activation of Acyloxy(phenyl)trifluoromethyl-λ3-Iodanes”為題在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie International Edition)上發(fā)表，受到有機(jī)合成領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。
圖1 O-三氟甲基化方法學(xué)和羧酸三氟甲基酯的研究現(xiàn)狀以及該成果概要
三氟甲基（CF3）作為一類(lèi)重要的含氟有機(jī)官能團(tuán)，能顯著改變分子的理化性質(zhì)（溶解度、親脂性、構(gòu)象、pKa和膜滲透性）、代謝穩(wěn)定性和生物利用度，因此三氟甲基化修飾是調(diào)節(jié)生物活性分子性質(zhì)的常用策略之一，近年來(lái)引起了研究者們極大的興趣。然而現(xiàn)階段大部分的三氟甲基化工作都集中在C-三氟甲基化，相比之下O-三氟甲基化發(fā)展較為滯后，特別是羧酸作為廉價(jià)易得的大宗化學(xué)品，是最重要的含氧化合物之一，但其直接O-三氟甲基化此前一直未能實(shí)現(xiàn)，是氟化學(xué)領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性的難題。主要有以下原因：1）硬親核體O與較軟的親電三氟甲基化試劑的軟硬度不匹配，二者間的成鍵效率差；2）羧酸根陰離子的親核性較弱；3）羧酸作為原料的三氟甲基化反應(yīng)更容易發(fā)生脫羧C-三氟甲基化，與O-三氟甲基化競(jìng)爭(zhēng)；4）產(chǎn)物羧酸三氟甲基酯具有一定的不穩(wěn)定性。此外，盡管烷氧鏈中含有氟原子的羧酸酯已經(jīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料領(lǐng)域有所應(yīng)用，但作為最小單元的全氟烷基酯，羧酸三氟甲基酯的應(yīng)用研究仍然亟待開(kāi)發(fā)。目前，已有的方法僅有2例報(bào)道，且只獲得了1個(gè)羧酸三氟甲基酯類(lèi)化合物（TFBz，苯甲酸三氟甲基酯），遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿(mǎn)足其功能應(yīng)用開(kāi)發(fā)的需求。
該研究成功解決了上述兩個(gè)氟化學(xué)領(lǐng)域的難題，通過(guò)CPTFI與羧酸根的配體交換獲得酰氧基（苯基）三氟甲基碘烷（APTFI），在氯化鋅的活化下，實(shí)現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化。該反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，具有非常寬泛的底物適用范圍（包括芳香族、脂肪族羧酸及FDA批準(zhǔn)藥物、生物活性分子等）。該研究還通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算、核磁共振研究以及對(duì)照實(shí)驗(yàn)等手段，深度闡明了氯化鋅活化反應(yīng)的機(jī)理：1）通過(guò)氯化鋅與酰氧基配位降低其與高價(jià)碘中心的配位作用，同時(shí)降低高碘試劑APTFI的LUMO能級(jí)，增強(qiáng)了其親電反應(yīng)活性；2）增強(qiáng)了CF3反式位置的酰氧基配體的離去能力，降低了形成關(guān)鍵的順式APTFI中間體的活化能，從而更容易發(fā)生后續(xù)還原消除得到羧酸三氟甲基酯。
圖2 該成果相關(guān)的反應(yīng)機(jī)理和代表性產(chǎn)物
該成果的通訊作者為我校化學(xué)學(xué)院許聰副教授和王芒教授，第一作者為化學(xué)學(xué)院博士研究生朱紅曄、高池。相關(guān)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、吉林省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202400449
