東北師范大學(xué)藥物基因和蛋白篩選國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)驗(yàn)室”）是2008年國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)在生物技術(shù)領(lǐng)域首批建立的十個(gè)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室之一。近年來(lái)，實(shí)驗(yàn)室主要針對(duì)免疫相關(guān)疾病，如惡性腫瘤、自身免疫病、代謝性疾病等進(jìn)行藥靶篩選鑒定及新藥研發(fā)，相關(guān)成果相繼發(fā)表在Journal of Advanced Research（2024）, Cell Chemical Biology (2023), Small (2023)，Signal Transduction and Targeted Therapy (2022), Biosensors and Bioelectronics (2022)等期刊上。近日，實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)研究更是取得重要進(jìn)展。
實(shí)驗(yàn)室趙永云研究員課題組聯(lián)合四川大學(xué)宋旭教授課題組，在靶向“難以成藥”靶點(diǎn)的藥物研發(fā)領(lǐng)域取得新進(jìn)展——
良好的藥物靶點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)性質(zhì)優(yōu)良藥物的前提和基礎(chǔ)，選擇合適的靶點(diǎn)可以提高藥物的療效、降低副作用。與人體疾病相關(guān)的致病蛋白中，超過(guò)80%的靶蛋白難以通過(guò)常規(guī)的方式靶向，這類(lèi)靶點(diǎn)被稱(chēng)為“不可成藥”靶點(diǎn)，主要原因是這類(lèi)蛋白缺乏一個(gè)易于識(shí)別的可接近的口袋（結(jié)合位點(diǎn)），難以篩選有效藥物。長(zhǎng)期以來(lái)，不可成藥靶點(diǎn)的藥物研發(fā)是當(dāng)前藥物研究領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。
課題組致力于多功能核酸分子的開(kāi)發(fā)，其中作為“化學(xué)抗體”的核酸適配體具有對(duì)靶標(biāo)無(wú)要求的特殊優(yōu)勢(shì)，提示核酸適配體是解決“不可成藥”靶點(diǎn)配體缺乏的有力工具。據(jù)此，課題組針對(duì)當(dāng)前三大不可成藥靶點(diǎn)之一的無(wú)序結(jié)構(gòu)蛋白c-Myc，體外篩選靶向結(jié)合c-Myc的核酸適配體，并以其為配體，化學(xué)偶聯(lián)E3泛素連接酶的配體，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了靶向降解c-Myc的核酸降解劑（ProMyc）（圖1）。ProMyc不僅可通過(guò)泛素蛋白酶體途徑顯著降解c-Myc蛋白，同時(shí)也降解了與其形成異源二聚體的Max蛋白，協(xié)同抑制其轉(zhuǎn)錄活性，提升了藥效。為提高ProMyc的成藥性，利用課題組前期自主開(kāi)發(fā)的DNA環(huán)化的穩(wěn)定體系和依賴(lài)核酸適配體的靶向遞送系統(tǒng)，解決核酸穩(wěn)定性和靶向遞送問(wèn)題，在異種移植腫瘤模型小鼠中顯著抑制了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，為開(kāi)發(fā)臨床有效的c-Myc降解劑奠定了堅(jiān)實(shí)的工作基礎(chǔ)。此工作基于核酸適配體開(kāi)發(fā)靶向降解劑，為解決不可成藥靶點(diǎn)缺乏有效配體的問(wèn)題提供了新思路，為“難以成藥”靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了一種極具前景的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。相關(guān)研究成果以“Antitumor Effect of Anti-c-Myc Aptamer-Based PROTAC for Degradation of the c-Myc Protein”為題于2024年4月發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》上。實(shí)驗(yàn)室趙永云研究員和四川大學(xué)宋旭教授為本文共同通訊作者。
圖1. ProMyc對(duì)c-Myc蛋白的靶向降解能力和抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
實(shí)驗(yàn)室鮑永利教授、宋振波副教授課題組在炎癥性腸病（IBD）藥靶鑒定方面取得重要進(jìn)展——
炎癥性腸?。↖BD），包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），是全球性的慢性疾病，近年來(lái)其發(fā)病率不斷上升且無(wú)良好的治愈方法，給患者帶來(lái)了較大的健康困擾。目前IBD尚無(wú)有效的治療靶點(diǎn)。
課題組發(fā)現(xiàn)原癌基因睪丸特異性蛋白酶50（TSP50）在IBD發(fā)生中發(fā)揮重要作用，TSP50缺乏小鼠在DSS誘導(dǎo)下表現(xiàn)出更嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥狀，包括體重迅速下降和死亡率增加。進(jìn)一步的機(jī)制分析表明，TSP50的缺乏導(dǎo)致腸道干細(xì)胞（ISCs）中TGF-β信號(hào)通路的異常激活，阻礙了小鼠腸道中杯狀細(xì)胞的分化，從而損害了粘膜的屏障功能，促進(jìn)了腸道細(xì)菌與腸上皮之間的直接接觸，從而增加了對(duì)結(jié)腸炎的易感性（圖2）。該研究為IBD的治療提供了新的靶點(diǎn)。相關(guān)研究成果以“TSP50 Attenuates DSS-Induced Colitis by Regulating TGF-β Signaling Mediated Maintenance of Intestinal Mucosal Barrier Integrity”為題于2024年3月發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》上。實(shí)驗(yàn)室宋振波副教授、鮑永利教授為本文共同通訊作者。生命科學(xué)學(xué)院李嘉瑋博士、鈕春雪博士、艾慧涵博士為本文共同第一作者。
圖2.TSP50通過(guò)TGF-β信號(hào)調(diào)控腸黏膜屏障模式圖
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309639
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