近日，我校分子表觀(guān)遺傳學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在氧化應(yīng)激與炎癥調(diào)控研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。有氧代謝的生物體時(shí)刻面臨外界環(huán)境和自身代謝產(chǎn)生的活性氧（ROS）的侵襲，細(xì)胞內(nèi)ROS水平超過(guò)清除酶系處理能力的氧化狀態(tài)被稱(chēng)為氧化應(yīng)激（oxidative stress）。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)各種生物大分子（包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸）的氧化。針對(duì)這一問(wèn)題，早期研究過(guò)多地強(qiáng)調(diào)了ROS對(duì)機(jī)體的毒害作用，研究團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控的ROS作為信號(hào)分子，參與了生理、病理?xiàng)l件下細(xì)胞的基因表達(dá)、代謝調(diào)控、遷移、分化等多種生物學(xué)過(guò)程。相關(guān)研究成果近期連續(xù)發(fā)表在國(guó)際著名期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》 (PNAS)上。
研究團(tuán)隊(duì)以發(fā)揮抑炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）為研究對(duì)象，揭示了Treg分化過(guò)程中產(chǎn)生的大量ROS可導(dǎo)致8-羥鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）發(fā)生氧化，使其關(guān)閉原本的修復(fù)氧化DNA損傷（8-羥鳥(niǎo)嘌呤）的功能，轉(zhuǎn)而特異性地結(jié)合在Treg核心轉(zhuǎn)錄因子Foxp3基因啟動(dòng)子區(qū)，通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄因子Smad3以及促進(jìn)該區(qū)域的DNA去甲基化的雙重機(jī)制增強(qiáng)Foxp3基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Treg分化。靶向OGG1的小分子抑制劑O8通過(guò)促進(jìn)Treg分化有效緩解炎癥性腸?。↖BD）。該研究不僅闡明了OGG1作為識(shí)別DNA氧化這一古老的表觀(guān)遺傳修飾的“讀者”，能夠響應(yīng)ROS的刺激通過(guò)精細(xì)調(diào)控基因表達(dá)參與炎癥過(guò)程的調(diào)節(jié)；也揭示了OGG1抑制劑在IBD等自身免疫性疾病治療中的重要轉(zhuǎn)化意義。相關(guān)成果以“OGG1 augments the transcriptional activation of Foxp3 to promote iTreg differentiation for IBD alleviation”為題，發(fā)表在國(guó)際著名期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》 (PNAS)上。我校分子表觀(guān)遺傳學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室田苗苗博士、郝鳳奇博士和王新宇碩士為該成果的共同第一作者，巴雪青教授和魏民教授為共同通訊作者。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入解析了OGG1S326C變體在基因轉(zhuǎn)錄中的作用機(jī)制：OGG1在自然狀態(tài)下就存在多種單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphic, SNP)。其中，第326等位絲氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔∣GG1S326C）的頻率在白種人中為23%至41%，在亞洲人中高達(dá)40%至60%，與147種疾病有關(guān)。該研究揭示了OGG1S326C攜帶個(gè)體易感肺炎的內(nèi)在機(jī)制。OGG1第326位的絲氨酸會(huì)被CDK4組成性磷酸化，保證其發(fā)揮DNA損傷修復(fù)功能。而響應(yīng)炎癥信號(hào)刺激時(shí)，OGG1這一位點(diǎn)的磷酸化需要去除才能轉(zhuǎn)而發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。相比之下，OGG1S326C不僅不需要去磷酸化，而且由于半胱氨酸（C）容易被ROS氧化而發(fā)生二聚化，使其與DNA的結(jié)合能力增強(qiáng)，因此極大地促進(jìn)了OGG1對(duì)炎癥因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，從而加重肺部炎癥。OGG1的小分子抑制劑可以顯著降低炎性基因的表達(dá)和肺炎癥狀。該研究闡明了攜帶OGG1S326C變體的個(gè)體疾病易感性增加的分子基礎(chǔ)，并提出了OGG1抑制劑在緩解炎癥驅(qū)動(dòng)的病理方面的治療潛力。相關(guān)成果以“OGG1S326C variant frequent in human populations facilitates inflammatory responses due to its extended interaction with DNA substrate”為題，發(fā)表在國(guó)際著名期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》 (PNAS)上。我校分子表觀(guān)遺傳學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室韓金玲博士為該成果的第一作者，巴雪青教授為通訊作者。
相關(guān)論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2424733122
https://www.pnas.org/doi/epub/10.1073/pnas.2426102122
