近日，我?；瘜W(xué)學(xué)院王芒教授團(tuán)隊(duì)在三氟甲基化方法學(xué)研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。該研究首次基于N-CF3腈鎓離子與1,3-偶極子的環(huán)合反應(yīng)，制備了結(jié)構(gòu)多樣的N-CF3唑。該成果以“An N-Trifluoromethylation/Cyclization Strategy for Accessing Diverse N-Trifluoromethyl Azoles from Nitriles and 1,3-Dipoles”（一種N-三氟甲基化/環(huán)合策略——從腈和1,3-偶極子多樣性合成N-三氟甲基唑）為題，在國(guó)際知名期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie International Edition)（影響因子：15.336）上發(fā)表?；瘜W(xué)學(xué)院吉林省有機(jī)功能分子設(shè)計(jì)與合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王芒教授、青年教師許聰以及化學(xué)學(xué)院功能材料化學(xué)研究所關(guān)威教授為文章通訊作者，博士研究生張入中為文章第一作者。
三氟甲基（CF3）作為一類(lèi)重要的含氟有機(jī)官能團(tuán)，能顯著改變分子的理化性質(zhì)（溶解度、親脂性、構(gòu)象、pKa和膜滲透性）、代謝穩(wěn)定性和生物利用度，因此將其引入有機(jī)分子是調(diào)節(jié)生物活性分子性質(zhì)的常用策略，近年來(lái)引起了研究者們極大的興趣。研究表明，唑類(lèi)雜環(huán)的N上鍵連CF3形成的N-CF3唑是藥物化學(xué)中非常有價(jià)值的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)（圖1）。然而，N-CF3唑類(lèi)化合物尚未在藥物研發(fā)中得到運(yùn)用，主要原因是該類(lèi)物質(zhì)的合成極具挑戰(zhàn)性，至今仍是合成化學(xué)及氟化學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)。
圖1 具有生物活性的N-三氟甲基唑
傳統(tǒng)的N-CF3唑的合成依賴(lài)于雜環(huán)N上預(yù)引官能團(tuán)的多氟化。由于氟化法需要進(jìn)行預(yù)官能化，合成步驟繁瑣、底物耐受性差，且后期氟試劑的用量大，因此，成功的實(shí)例十分有限。相比之下，向N上直接引入CF3是一條經(jīng)濟(jì)、便捷的途徑。由于N-三氟甲基化方法學(xué)研究才剛剛起步，目前尚未建立普適、成熟的方法用于N-CF3唑的合成。
多年來(lái)，王芒課題組一直致力于高效三氟甲基化試劑的合成及應(yīng)用研究，取得了系列創(chuàng)新性研究結(jié)果，推動(dòng)了三氟甲基化新試劑領(lǐng)域的發(fā)展。他們繼2013年首次利用高分辨質(zhì)譜檢測(cè)到[PhICF3]+物種的存在（Chem. Eur. J. 2013, 19, 9104?9109）后，2018年又首次利用簡(jiǎn)單、直接的配體交換反應(yīng)制備了空氣中穩(wěn)定的外配位型三氟甲基-λ3-碘烷（PhICF3Cl），解決了氟化學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)難題（Org. Lett. 2018, 20, 3933?3937）。由于PhICF3Cl中的I—Cl鍵較長(zhǎng)，分子具有部分離子性，相比共價(jià)性的Togni試劑具有更加高效的CF3轉(zhuǎn)移能力。事實(shí)證明，PhICF3Cl可在無(wú)催化、無(wú)活化條件下直接進(jìn)行多種類(lèi)型的三氟甲基化反應(yīng)。
近期，他們?cè)俅卫迷摲N外配位型三氟甲基高碘烷（PhICF3Cl）作為高效的三氟甲基源，在N-三氟甲基唑類(lèi)化合物的合成新策略研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。該工作選擇易得且結(jié)構(gòu)豐富的腈作為起始原料，探索了腈的N-三氟甲基化反應(yīng)；在溫和條件下，首次獲得N-CF3亞胺酰氯及DMAP穩(wěn)定的N-CF3腈鎓離子。結(jié)合腈鎓離子在含氮雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用，他們將上述兩種含NCF3中間體作為N-CF3腈鎓離子的前體，設(shè)計(jì)并實(shí)施了系列[3+2]環(huán)合反應(yīng)。通過(guò)選擇不同的1,3-偶極子，如，疊氮化鈉、甲基異腈或重氮化物，與N-CF3腈鎓離子進(jìn)行 [3+2]環(huán)合反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)均可順利進(jìn)行。通過(guò)優(yōu)化，高產(chǎn)率地制備了N-CF3四氮唑、N-CF3咪唑以及N-CF31,2,3-三氮唑。不同的腈，包括芳腈、脂肪腈、不飽和腈等，均適用于N-三氟甲基化環(huán)合反應(yīng)。該工作的產(chǎn)物N-CF3唑在藥物分子結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用也進(jìn)一步展示了其方法學(xué)的實(shí)用價(jià)值。理論計(jì)算表明，反應(yīng)的關(guān)鍵中間體N-CF3腈鎓離子以亞胺?；x子的異構(gòu)形式存在在能量上有利，[3+2]環(huán)合反應(yīng)可能經(jīng)歷一個(gè)分步的加成、環(huán)合過(guò)程?？傊?，新合成方法操作簡(jiǎn)便、原料易得且選擇寬泛、具有可拓展性?？梢灶A(yù)見(jiàn)，新合成策略的發(fā)展必將助力新藥創(chuàng)制、農(nóng)用化學(xué)品研發(fā)、新材料合成等研究領(lǐng)域。
圖2 N-三氟甲基化/環(huán)合策略合成N-三氟甲基唑
該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（21672032、21802016）、吉林省科技廳（20190103127JH、20200201067JC）和吉林省教育廳（JJKH20201166KJ）項(xiàng)目資助。
附：相關(guān)研究文章
